کلینیک آرمان حیات با 20 سال تجربه...با بکارگیری انواع روشهای سم زدایی سرپایی و بستری وبکارگیری کادر مجرب روانشناسی و مددکاری  صدها بیمار را به خود,خانواده و جامعه  باز گردانده ایم لذا با تجربه دودهه فعالیت امیدواریم قدمی هرچند کوچک در انجام رسالت خود برداریم

صفحه‌ی اصلی

کارت دیجیتال

اینستاگرام

درمان و مشاوره

مواد اعتیاد آور

نوروفیدبک

مقالات

گالری

درباره ما

تماس با ما

چگونه بهترین مرکز تخصصی درمان را انتخاب کنیم؟

هدف ما از درمان افزایش کیفیت زندگی بیمار می باشد

ثبت نام

مقدمه

نقش تنوع ژنتیک وراثتی در واکنش به دارو به عنوان داروشناسی (PGx) ذکر شده است. داروی شخصی سازی شده، که همچنین به عنوان داروی دقیق شناخته می شود، می تواند با استفاده از اطلاعات PGx به دست آورده شود. دانش ترکیب ژنتیکی یک فرد برای آنزیم های متابولیسم دارو، حمل و نقل کنندگان دارو، پروتئین های گیرنده یا موثر ممکن است برای هدایت درمان دارویی استفاده شوند.

برای شروع استفاده از PGx در یک محیط بالینی، دستورالعمل های اطلاع رسانی به پزشکان ضروری است. به منظور حل و فصل این موضوع، انجمن داروسازان سلطنتی هلند (KNMP)، گروه کاری فارماکوژنتیک هلند (DPWG) را در سال 2005 منصوب کرد. یک گروه 15 نفره متشکل از داروسازان (بالینی)، پزشکان، پزشکان عمومی، داروسازان بالینی، شیمی دانان بالینی و اپیدمیولوژیست ها.

نقش DPWG، توسعه توصیه های درمانی مبتنی بر شواهد PGx مبتنی بر بررسی سیستماتیک تحقیقات و پیاده سازی این موارد در سیستم های رایانه ای شده است که در سراسر کشور برای تجویز، توزیع و نظارت دارو استفاده می شود.

به منظور پاسخگویی به درخواست عمومی برای در اختیار گذاشتن این اطلاعات در خارج از سیستم های داروسازی و پزشکی هلند، دستورالعمل های DPWG و به روزرسانی های آینده، منتشر خواهند شد. در دستورالعمل فعلی اثر متقابل ژن و دارو بین CYP2D6 و مواد افیونی کدئین، ترامادول و اکسی کدون ارائه شده است. منطق درمان دارویی برای استفاده از این داروها و همچنین مقرون به صرفه بودن دوز هدایت شده توسط PGx، خارج از محدوده این دستورالعمل است.

این نسخه، اطلاعاتی در مورد تهیه این دستورالعمل و نمای کلی از توصیه های درمانی PGx ارائه می دهد. در مرحله اول، اطلاعات زمینه ای درباره مواد افیونی و ژن CYP2D6 و تنوع ژنتیکی آن ارائه می شود. سرانجام، توصیه های درمانی برای کلینیک و سیستم های پشتیبانی تصمیم گیری بالینی ارائه شده اند. این توصیه های هدایت شده توسط DPWG PGx با سایر دستورالعمل های بین المللی نیز مقایسه می شوند. هدف از این توصیه های DPWG بهینه سازی انتخاب و درمان با این مواد افیونی، و در نتیجه کاهش بروز مسمومیت و اثر ناکافی مسکن است.

 

داروها: مواد افیونی (کدئین، ترامادول و اکسی کدون)

مواد افیونی کدئین و ترامادول مطابق با نردبانِ درمانِ دردِ WHO برای دردهای خفیف تا متوسط تجویز می شوند. این ترکیبات معمولاً در ترکیب با پاراستامول یا NSAID ها استفاده می شوند.

علاوه بر قدرت ضد درد، کدئین برای سرکوب سرفه خشک یا دردناک نیز تجویز می شود. به دلیل خطر مرگ توسط مسمومیت، هر دو ماده مخدر در کودکان زیر ۱۸ سال که تحت عمل جراحی لوزه و یا آدنوئیدکتومی برای سندرم آپنه انسدادی خواب قرار می گیرند و بطور کلی در کودکان با مشکلات تنفسی، منع مصرف دارند.

اکسی کدون برای دردهای متوسط تا شدید تجویز می شود. هنگامی که برای درد بعد از عمل استفاده می شود، اغلب در ترکیب با پاراستامول استفاده می شود. اکسی کدون همیشه با دوز کم شروع می شود و تا زمانی که مسکن کافی نباشد افزایش می یابد.

کدئین توسط CYP2D6 از طریق اُ-دِمِتیلاسیون (۱۰٪) به مورفینِ متابولیتِ فعال، و توسط CYP3A4 به نورکدئین و توسط UGT2B7 به کدئین-6-گلوکورونید (۵۰-۷۰ ٪) متابولیزه می شود.

مورفین بیشتر توسط UGT2B7 و UGT1A1 به مورفین-۳-گلوکورونید و مورفین-۶-گلوکورونید تبدیل می شود. تبدیل کدئین به مورفین برای اثر ضد درد ضروری است، زیرا میل مورفین برای گیرنده μ-opioid در مقایسه با کدئین، ۲۰۰ برابر بیشتر است.

ترامادول به ترتیب توسط CYP2D6 و CYP3A4/CYP2B6 به دو متابولیت اصلیِ اُ-دِسمتیل ترامادول (M1) و اِن-دِسمتیل ترامادول (M2) متابولیزه می شود. تبدیل ترامادول به متابولیت M1 فعال (+) منجر به ۷۰۰ برابر میل بیشتر در شرایط آزمایشگاهی برای گیرنده μ-opioid می شود.

اکسی کدون عمدتاً توسط CYP3A4 به متابولیت غیر فعال نور اکسی کدون (۴۵٪) و به میزان کمتر توسط CYP2D6 به اُکسی مورفون متابولیت فعال (۱۹٪) متابولیزه می شود.

قسمت باقی مانده از اکسی کدون  در درجه اول توسط UGT2B7 و UGT2B4 متابولیزه می شود. اُکسی مورفون در مقایسه با اُکسی کدون،  مسکن ۳۰ تا ۴۰ برابر قوی تری است.

با این حال، به دلیل غلظت پایین آن در مغز، سهم متابولیت های اکسی کدون در اثر مسکن کلی بسیار محدود به نظر می رسد.

 

ترجمه ژنوتیپ به فنوتیپ

 بر اساس ژنوتیپ CYP2D6، بیماران را می توان به چهار فنوتیپ پیش بینی شده دسته بندی کرد: با متابولیسم طبیعی (NM)، با متابولیسم متوسط (IM) ، با متابولیسم ضعیف (PM) یا متابولیسم فوق سریع (UM).

فنوتیپ های مختلف پیش بینی شده، براساس کل دوز ژن یا نمره فعالیت ژن ژنوتیپ تعریف می شوند، با دوز ژن یک اَلِل کاملاً کاربردی ۱، دوز ژن یک الل با کاربرد کاهش یافته ۰.۵ و دوز ژن یک الل غیر فعال ۰. NM به عنوان داشتن دوز ژنی ۱.۵ تا ۲.۵ تعریف می شود. IM به عنوان داشتن دوز ژنی ۰.۵ یا ۱ تعریف می شود. PM به عنوان داشتن دوز ژنی ۰ تعریف می شود. UM به عنوان داشتن دوز ژنی ≥۳ تعریف شده است.

 

تست اضافی فنوتیپ

علاوه بر آزمایش ژنوتیپ CYP2D6، امکان انجام یک آزمایش فنوتیپ CYP2D6 نیز وجود دارد. یک آزمایش فنوتیپ، فعالیت واقعی CYP2D6 را در مقایسه با ژنوتیپ اندازه گیری می کند. این آزمایش با اعمال ترکیبات برونزا که منحصراً از طریق CYP2D6 متابولیزه می شوند، مانند دبریزوکین، متوپرولول، دکسترومتورفان و اسپارتئین انجام می شود.

نسبت بین ترکیب اصلی و متابولیت، نشان دهنده فعالیت آنزیم است. آزمایشات فنوتیپی در حال حاضر عمدتا توسط صنعت داروسازی یا در یک محیط تحقیقاتی انجام می شوند، چراکه مسائل ایمنی بالینی (مانند اشتباهات دوز، واکنشهای غیرمنتظره) و دلایل عملی (به عنوان مثال تأخیر بین اعمال و نمونه برداری، امکان پذیر نبودن در جمعیت های آسیب پذیر) استفاده از آن را مختل می کنند.

 

تعامل ژن و دارو

مکانیسم دارویی

CYP2D6 از آنجاکه در فعال شدن متابولیک نقش دارد، برای اثر ضد درد کدئین ضروری است و برای اثر ضد درد ترامادول و اکسی کدون  مفید است. این آنزیم در درجه اول در کبد ظاهر می شود اما در بافتهای دیگر مانند اثنی عشر و روده کوچک نیز یافت می شود. گروههای IM وPM  CYP2D6 با کاهش غلظت پلاسمایی متابولیت فعال کدئین و فعالترین متابولیتهای ترامادول و اکسی کدون مرتبط هستند.

از نظر تئوری، با غلظت کمتر پلاسمای این متابولیت های فعال، اثر مسکن کمتری انتظار می رود. اما برعکس، در بیمارانی که تکرار ژن دارند (CYP2D6 UM) سطوح بالاتری از این متابولیت های فعال مشاهده می شود که با افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط است. برای علائم سرفه، کدئین به جای مورفین اصلی ترین ماده فعال است. بنابراین، فعالیت CYP2D6 پیش بینی می شود که نقش جزئی در اثر کدئین در درمان سرفه ایفا کند.

 

 

نتیجه گیری کلی شواهد

در مورد کدئین با نشانه درد، چهار مطالعه (36 داوطلب PM سالم) ارتباط بین کاهش فعالیت CYP2D6 و عدم وجود/کاهش شدید اثر مسکن را نشان دادند. این در ۱ گروه بالینی تأیید شده است، که در آن ۲ فرد PM هیچ اثر مسکنی گزارش نکردند. اما برعکس، 4 مطالعه بیمار با تعداد کل ۲۸ بیمار PM، قادر به تأیید این تأثیر نبودند.

با این حال، در این مطالعات، کدئین به طور کلی با داروهای ضد درد دیگر (مانند پاراستامول یا داروهای نجات) تجویز می شد. این می تواند تعامل بین اثر و تنوع ژنتیکی را پنهان کند. در مورد PM نیز، کاهش شکل مورفین برای IM مشاهده شد. DPWG نتیجه می گیرد که یک تعامل ژن و دارو برای PM و IM وجود دارد و کاهش فعالیت CYP2D6، خطر اثر ناکافی مسکن توسط کدئین را افزایش می دهد.

به همین دلیل، DPWG استفاده از یک مسکن دیگر در PM و توجه بیشتر به اثر ناکافی مسکن در IM را توصیه می کند. در صورت اثر ناکافی مسکن در IM ، DPWG افزایش دوز یا مسکن جایگزین را توصیه می کند. داروی ضد درد جایگزین نباید توسط CYP2D6 (بنابراین ترامادول نه) متابولیزه شود. برای نشانه های سرکوب سرفه خشک یا دردناک، هیچ شواهدی در مورد اثر بالینی منفی به دلیل کاهش فعالیت CYP2D6 در دسترس نیست. این نشان می دهد که تعدیل درمان ضروری نیست.

استفاده از کدئین در مادران شیرده با تکرار ژن CYP2D6، خطر افسردگی سیستم عصبی مرکزی را در مادر و نوزاد افزایش می دهد. اگر استفاده از کدئین مادر به حداکثر تا 4 روز محدود می شد و مادران در مورد این مسمومیت مطلع می شدند، این عارضه جانبی می توانست کاهش یابد. یک مورد مرگبار از یک نوزاد یک مادر شیرده با فنوتیپ UM که از کدئین استفاده می کرد گزارش شده است. در حالی که در یک مطالعه مورد - شاهدی، دو مادری که کدئین دریافت می کردند، هر دو با فنوتیپ UM، نوزادانی با علائمی داشتند که افسردگی CNS را نشان می داد.

علاوه بر این، دو مورد مرگبار در کودکان با فنوتیپ UM پس از استفاده از کدئین گزارش شده است. علاوه بر آن، عوارض جانبی (مانند انسداد، آرام بخشی و درد شدید شکم) نیز در بیماران UM مشاهده شده است. طبق برچسب دارو، استفاده از کدئین برای همه بیماران با فنوتیپ UM منع مصرف دارد.

DPWG نشان می دهد که ژن و دارو بر روی هم اثر متقابل دارند و افرادی که دارای فنوتیپ UM هستند در معرض خطر بالای مسمومیت جدی مخدر کدئین هستند. برای نشانه سرفه که فقط همزمان با سایر عوامل خطر است (مانند بازدارنده های CYP3A4، اختلال در عملکرد کلیه)، افزایش خطر مسمومیت جدی با مواد افیونی مشاهده شد.

به همین دلیل، DPWG استفاده از یک داروی جایگزین را توصیه می کند، دارویی که در بیماران نیازمند به دوزهای بالاتر (بالاتر از ۲۰ میلی گرم هر ۶ ساعت در بزرگسالان و ۱۰ میلی گرم هر ۶ ساعت در کودکان) و/یا با عوامل خطر اضافی (استفاده همزمان از بازدارنده های CYP3A4 و/ یا اختلال در عملکرد کلیه) توسط CYP2D6 متابولیزه نمی شود. برای سایر بیماران نیازی به اصلاح درمان نیست.

خطر کاهش اثربخشی در داوطلبان سالم و بیمارانِ با IM و PM که از ترامادول استفاده می کنند افزایش می یابد. در ۲ مورد UM، عوارض جانبی مرگبار و شبه مورفین گزارش شده است. به همین دلیل، DPWG نتیجه می گیرد که IM و PM، خطر بیشتر کاهش اثربخشی و UM خطر بیشتر مسمومیت مواد مخدر ناشی از ترامادول را دارند.

به همین دلیل، DPWG توجه بیشتر به اثر ناکافی مسکن در IM و PM و افزایش دوز یا مسکن جایگزین در صورت داشتن اثر ناکافی مسکن را توصیه می کند. برای UM ، DPWG یک داروی جایگزین یا کاهش دوز را در صورت عدم امکان جایگزین کردن توصیه می کند. داروی جایگزین نباید توسط CYP2D6 (بنابراین کدئین نه) متابولیزه شود.

در مورد اکسی کدون در محیط بعد از عمل، دو مطالعه هیچ اثر بالینی قابل توجهی از فنوتیپ PM بر مصرف دارو، مدت زمان اثر مسکن، نیاز به دوز جدید و عوارض جانبی نشان نداد. با این حال، مطالعه دیگری افزایش مصرف تجمعی اکسی کدون را تا ۱۲ ساعت پس از عمل و دوز متعادل در مقایسه با پیریترامید با کاهش دوز ژن نشان داد اما هیچ تاثیری بر نمره درد نشان نداد.

در یک جمعیت سرطانی، هیچ تاثیری از فنوتیپ PM (n = 27) بر بروز عوارض جانبی و متوسط دوز روزانه اکسی کدون پیدا نشد. یک مطالعه مورد - شاهدی با شش PM که از اکسی کدون استفاده می کردند و در حال شیردهی بودند، هیچ تفاوتی در بروز خواب آلودگی و بی حالی در مادر و نوزاد نسبت به NM + IM نشان نداد.

دو مطالعه افزایش کمتری در آستانه درد و تحمل درد به تحریک الکتریکی عصب ساق پا یا در آزمایش پرس سرد در داوطلبان سالم با فنوتیپ PM نشان داد. DPWG نتیجه گرفت که ژن و دارو بر روی یکدیگر اثر متقابل دارند. با این حال، از آنجا که هیچ یک از مطالعات بیمار، تأثیر فنوتیپ IM یا PM بر نمرات درد یا عوارض جانبی را نشان ندادند، نیازی به اصلاح درمان نیست.

مطالعات بالینی برای فنوتیپ UM، هیچ تاثیری بر (۱) عوارض جانبی در بیماران سرطانی یا در مادران شیرده و نوزادان، (۲) نیاز به دوز بیشتر بعد از عمل و نمره درد و (۳) مقدار کل اکسی کدون مورد نیاز برای تسکین درد، مدت زمان اثر مسکن و غلظت پلاسمایی اکسی کدون در طول اثر کافی مسکن و نیاز به دوز جدید، پیدا نکردند. یکی از بیماران با دو بار مصرف ۱۰ میلی گرم اکسی کدون دچار بی خوابی، اضطراب و افزایش هوشیاری شد.

یک مطالعه شامل داوطلبان سالم که یک دوزِ واحد به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به آنها داده شده بود، افزایش آرام بخشی و کاهش عملکرد را در یک آزمایش روانی - حرکتی (جایگزینی ارقام) با افزایش دوز ژن نشان داد. این مطالعه همچنین آستانه درد بالاتری را هنگام قرار گرفتن در معرض آب یخ و تحریک الکتریکی عصب در UM ها در مقایسه با NM ها (۴۰٪) و PM ها (۳۰ برابر) نشان داد. از آنجا که هیچ یک از مطالعات بیمار، اثری از تاثیر فنوتیپ UM بر نمرات درد یا عوارض جانبی نشان نداد و از آنجا که هیچ عارضه جانبی جدی در گزارش ها مشاهده نشد، DPWG نتیجه می گیرد که نیازی به اصلاح درمان نیست.

 

           منبع: https://www.nature.com/articles/s41431-021-00920-y

مترجم: مهسا سادات نواب صفی الدین، مرداد ماه ۱۴۰۰

 

باما در تماس باشید.

مرکز شماره 1-آرمان حیات(سروش)/تهران/خیابان دکتر فاطمی/جنب اداره آمار/پلاک 207/طبقه چهارم -     88962164-88978481

مرکز شماره 2-آرمان حیات/تهران/خیابان ستارخان/روبروی خیابان پاتریس/پلاک 168/طبقه دوم/واحد 3 -      66524910_66524886